| 《JBC》减肥不再是梦--减肥新基因Wnt10b被发现 |
| 发布人：管理员 发布时间：2009年8月21日 |
密歇根大学医学院构建的转基因小鼠正在以每个节食者梦想的方式生活着——无限制的大吃大喝高脂肪的鼠类食品，但是其身体的脂肪却只有正常低脂饮食小鼠的一半——而且它们没有出现糖尿病或其它代谢失调的征兆。
这种遗传改造的小鼠比正常小鼠要瘦，也没有出现通常在脂肪太少的动物容易出现各种代谢失调症状，但是它们也有一些不如人意的特征，例如乳腺不发达、身体热量产生能力差和皮肤有正常小鼠的两倍厚。
所有这些变化似乎都是由一种叫做Wnt10b的蛋白造成的，在实验小鼠中这种存在于脂肪组织中的蛋白含量被人为大幅提高。Wnts家族有19个成员，Wnt10b是其中的一员。Wnts能调节胚胎生长过程中发生的一些复杂的变化。这个过程的其中一部分就是脂肪组织（包括脂细胞adipocytes）的发育。
密歇根大学的分子和生理学副教授Ormond A. MacDougald博士已经花费了数年研究Wnt10b对脂细胞发育的作用。2000年的8月，MacDougald及其同事在Science上发表的一篇论文表明Wnt10b基因活性能够抑制组织养培的脂肪细胞的发育。
现在，在对活体动物研究中，MacDougald和Kenneth A. Longo博士首次证明Wnt10b对小鼠脂肪组织有同样的作用。“不管小鼠吃高脂肪还是低脂肪的食物，高水平的Wnt10b表达使得突变小鼠只有正常小鼠50％的脂肪和很少的脂肪细胞，”MacDougald说。
密歇根大学的实验结果将发表在这个月的Biological Chemistry的“JBC Online”上。
“为了研究这个基因对脂肪组织发育的影响，我们构建了一段DNA序列，将Wnt10b连接到只在脂肪组织中表达的FABP4启动子上，”Longo说。“我们将这种转基因DNA注射到小鼠的受精卵中，选择培养携带这种新基因的小鼠以用于研究。受到FABP4启动子的控制，转基因小鼠的脂肪组织所含Wnt10b的量是正常小鼠的50倍。”
Longo和MacDougald发现Wnt10b对正常小鼠中的两种类型的脂肪有不同的作用。白色脂肪是多余能量的储存库；棕色脂肪是脂肪组织的一种特殊形式，它存在于小型哺乳动物和人类新生儿中，用以产生热量保持动物的体温。尽管这种转基因小鼠的白色脂肪是正常小鼠的一半，但是它们却根本没有棕色脂肪。所以它们难以维持正常的体温，这使得它们很容易感冒。
由于未知的原因，研究人员还不清楚转基因小鼠的皮肤厚度为什么会是正常小鼠的两倍并且比正常小鼠重。另外一个令人疑惑和没有料到的发现是转基因小鼠消耗的氧气比较少些。
但是最令人吃惊的或许是这些转基因小鼠普遍的身体状况非常良好。“在我们开始构建这些动物时，我们以为它们的脂肪将会大量减少并因此患上代谢方面的并发症如糖尿病，”Longo说。“脂肪组织产生蛋白如leptin和adiponectin，它们能够影响到身体对胰岛素的反应能力。降低胰岛素敏感性是糖尿病的最初症状之一。因此白色脂肪较少甚至没有就如同脂肪太多一样能破坏健康。”
“尽管Wnt10b转基因小鼠只有正常小鼠一半的脂肪并且产生leptin的量是正常情况的一半，但是它们没有出现我们所预料的代谢疾病，”MacDougald说。“事实上，这种转基因小鼠在高脂肪饮食条件下，其胰岛素敏感性和葡萄糖耐受能力比低脂肪饮食的正常小鼠代谢状况还要好。我们不知到其中的原因，但是相信进一步的研究将会给出一些答案。”
目前，MacDougald实验室的研究人员正在研究Wnt蛋白对遗传诱导的肥胖小鼠的作用。他们还打算研究Wnt对骨髓中的造骨细胞发育的信号作用。
“但是不要期望Wnt10b节食药丸不久会在市场上出现，”Longo和MacDougald提醒说。“制药公司对Wnt基因在减少脂肪组织方面的潜在的疗效很感兴趣，但是找到正确的药物并能有选择地靶向这个途径而没有并发症将是一个相当大的挑战，”MacDougald说。
“我们研究的目标是想知道脂肪细胞发育是如何被调节的，但这项工作也可能增进我们对肥胖及其并发症的了解。我们已经看到了Wnt10b对小鼠脂肪的强大作用，但是我们不知道它是否对人类也同样有效，”Longo补充说。“如果我们观察到的有关转基因小鼠的皮肤的结果是某种征兆，因此我必须说我们不得不小心应对。我想我们都希望脸皮能再厚些，但这仅仅是比喻的说法。
J Biol Chem. 2004 Jun 9 [Epub ahead of print]
Wnt10b inhibits development of white and brown adipose tissues.
Longo KA, Wright WS, Kang S, Gerin I, Chiang SH, Lucas PC, Opp MR, MacDougald OA.
Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48108-0622.
Wnts are a family of secreted signaling proteins that regulate diverse developmental processes. Activation of canonical Wnt signaling by Wnt10b inhibits differentiation of preadipocytes in vitro. To determine whether Wnt signaling blocks adipogenesis in vivo, we created transgenic mice in which Wnt10b is expressed from the FABP4 promoter. Expression of Wnt10b in adipos |
|
|
|
|
|
